La villa de Guardo se encuentra situada en la orilla izquierda del río Carrión, en la Montaña Palentina, en una estratégica posición desde donde se controla el acceso al puerto que comunica la meseta con el reino de Asturias.

En documentos del siglo X y XI aparece mencionada como "Buardo" o "Boardo". El origen de este nombre hay que buscarlo en la expresión latina "Bocca ad arduum", que significa la entrada a las alturas o al puerto. La referencia más antigua a la localidad se encuentra en un documento de principios del siglo X por la que el conde Diego Muñoz y su esposa Tigrida donan diversos bienes al monasterio de San Román de Entrepeñas.

Tras la restauración de la Diócesis de Palencia el 21 de diciembre de 1035 por parte de Sancho el Mayor, Guardo pasa a ser señorío del Obispado de Palencia. La localidad cuenta en 1345 con dos iglesias, las de San Juan y la de Santa María, y se encuentra incluida en el Arciprestazgo de Castrejón.

Figura en 1349 en posesión de la Casa de la Vega hasta que en 1351, con el asesinato de Garcilaso II de la Vega, pasa la behetría a Juan Alfonso de Alburquerque donde según el Becerro de las Behetrías le han de pagar 8 dineros por fumazgo y junto con las aldeas de Guardo 986 maravedíes por martiniega. Por su parte pagan al Rey monedas y servicios, pero no fonsadera ni yantar. En 1354 Pedro I concede el mayorazgo de Guardo a Juan Rodríguez de Cisneros, señor de Castrillo de Villavega. Pertenece a esta familia hasta 1422 en que pasa de nuevo a la Casa de la Vega.

Años más tarde entronca con los Mendoza, señores de Saldaña, que ostentan el título de Duque del Infantado por concesión en 1475 de los Reyes Católicos a Diego Hurtado de Mendoza. Guardo aparece unido a este linaje desde 1515 hasta 1837, año en que desaparecen los señoríos.

Durante el siglo XVI su población evoluciona desde los 130 vecinos con que aparece Guardo y sus aldeas de Villalba de Guardo, Mantinos y Otero de Guardo en los datos catastrales de 1526, a los 29 que figura en 1589, en el arciprestazgo de Castrejón, obispado de Palencia, aunque dos años después figura incluida en la Tierra de Villafrechós, provincia de Valladolid, con 94 vecinos de los que 89 son pecheros y 5 clérigos.

La población en 1631 la forman 57 vecinos que, junto con las 310 cabezas de ganado mayor y 1.153 de ganado menor, consumen 50,25 fanegas de sal de la salina de Poza.

Posteriormente, Guardo y los cuatro lugares de su jurisdicción figuran con 86 vecinos en el vecindario de 1646, que en el censo de 1712 ascienden a 104.

A mediados del siglo XVIII la villa es señorío de la Duquesa del Infantado, con 167 vecinos y un núcleo urbano formado por 199 casas, además de 7 solares, 5 pajares, 9 corrales para ganado, 10 hornos alfareros, 1 telar y 1 palomar. De las casas indicadas 4 son propiedad del Concejo utilizadas para celebrar las juntas, como taberna, carnicería y mesón respectivamente. También son propias del común 2 fraguas y 2 molinos harineros.

El número de habitantes en 1768 asciende a 712, de los que 331 son hombres y 381 mujeres, de los que para el pago de impuestos están exentos 16 hidalgos, 5 por pertenecer al Real Servicio y 2 a la Real Hacienda. Por esas fechas, Guardo que pertenece al partido de Carrión en la provincia de Toro, tiene 3 cofradías que celebra anualmente una fiesta cada una con un gasto en conjunto de 280 reales de vellón.

En 1787 la villa cuenta con 343 hombres y 328 mujeres, para un total de 671 habitantes. Por profesiones hay 63 labradores, 58 jornaleros, 18 criados, 10 artesanos, 8 fabricantes, 4 estudiantes, 4 militares, 2 escribanos, 2 comerciantes y 1 empleado con sueldo real. Además hay 14 hidalgos y relacionados con la iglesia 3 beneficiados, 1 teniente de cura, 1 sacristán, 1 ordenado a título de patrimonio, 1 ordenado de menores.

Con 180 vecinos, 796 habitantes, menciona la localidad Sebastián Miñano en 1828, en el que menciona el puente de piedra para permitir cruzar el río y la existencia el de 22 alfares donde se fabrica loza bastante ordinaria.

Por su parte Pascual Madoz en 1845 indica una población de 624 almas, 120 vecinos, así como que tiene 160 casas casi todas de mala construcción a excepción de 10 que son regulares y 5 que cuentan con fachada de sillería. La casa del ayuntamiento sirve además de como cárcel como escuela a la que asisten 41 niños y 19 niñas.

En cuanto a las calles menciona que son "sucias y nada cómodas", aunque "tiene un magnífico puente de piedra de sillería con 5 arcos", y respecto a la industria, además de la agrícola, hay 50 familias que se dedican a fabricar vidriado del que surten a los pueblos en un radio de 12 leguas a la redonda, y 7 molinos harineros.

A 31 de diciembre de 1887 tiene una población de hecho de 781, y de 782 de derecho, y se censas en la villa 208 edificios repartidos entre 42 de una planta, 159 de dos, 1 de tres o más y 6 albergues (barracas, cuevas, chozas, etc.). Además de un molino junto a una casa de dos plantas donde viven 6 personas, y otras 5 en la casa que existe junto al Santo Cristo del Amparo.

Con la puesta en funcionamiento de la fábrica de Explosivos Rio Tinto en 1942 y el auge de las explotaciones mineras, especialmente para alimentar a la Térmica de Velilla del Rio Carrión puesta en marcha en 1964, la localidad se convirtió en la capital industrial de la provincia, llegando a los 9.458 habitantes en 1991, cantidad que actualmente ha disminuido considerablemente tras el cierre de Explosivos en 2008 y la Térmica en 2020.