Durante el avance de la Reconquista, una de las vías de penetración en la provincia de Palencia sigue el curso del río Carrión, repoblando las localidades de Guardo, Saldaña y Carrión de los Condes. Poco después continúa con Cisneros, el antiguo "Cinisario", levantado sobre un antiguo castro cuyas cenizas le dieron nombre.

La villa contaba con una fortaleza, situada en su parte más alta, que tuvo una cierta importancia en ese periodo, ya que a su amparo se realizaron diversos asentamientos en Tierra de Campos.

Es probable que a principios del siglo XIII la tenencia del castillo estuviera en manos de la familia Girón donde, al igual que el castillo de Autillo de Campos, se refugió la reina Berenguela de Castilla ante el acoso a que fue sometida por los Lara durante la minoría de edad de Enrique I.

En 1837 se encontraba en ruinas como indica el escritor inglés George Borrow en su libro La Biblia en España: “En un extremo del pueblo yacían las ruinas de un vasto y tosco castillo, casi todo de piedra berroqueña, quise visitarlas, pero hallé la entrada defendida por una puerta”.

A finales del siglo XII se sabe que contaba también con una muralla, en cuyo interior se situaba la iglesia de San Facundo y, junto a ella, el mercado. Mediado el siglo XIV el señor del castillo percibe 300 maravedís anuales por rendimiento del portazgo. Ni de la cerca ni del castillo se conserva actualmente resto alguno.

El primer documento conocido donde se menciona la localidad como "Cinisarios" corresponde a la donación que realiza el presbítero Rodrigo al monasterio de San Félix en el año 946. Nombre con el que vuelve a aparecen en el siglo XI, así como "Ciniseros".

De esta localidad es oriundo el linaje de los Cisneros, rama colateral surgida de los Girones, que figuran desde el siglo XIII entre los ricos hombres, siendo Juan Rodríguez de Cisneros la figura más brillante del linaje, que llegó a ser señor de Guardo y Cisneros en la segunda mitad del siglo XIV.

En 1351 figura la localidad como lugar de behetría de Johan Alfonso Girón, teniendo por naturales a los Lara, Vizcaya y Cisneros. Recibe el rey 100 maravedíes en concepto de martiniega y otros 20 el señor del lugar, además del yantar. También pagan al rey contribución por servicios y moneda, pero no por fonsadera. Al señor del castillo le pagaban el portazgo como se ha indicado anteriormente.

En 1445 actúa como comendero de la villa Pero Fernández de Velasco. Según las crónicas, a principio del siglo XVI se instala en la localidad el primer Pósito Pío o panera de común, que se crean en España. En 1521, junto con otros pueblos de Campos, ofrece aportaciones de grano al ejército que resiste en Logroño la entrada de los franceses. Pocos años después, en 1528, los 433 vecinos pecheros con que cuenta Cisneros pagan 75.920 maravedíes en concepto de servicios.

Pese al privilegio de behetría dado por Juan II en 1454, y a los 3.291.000 maravedíes aportados por el pueblo en 1559 para pertenecer a la Corona Real, Felipe II piensa en donar la villa a don Duarte de Braganza.

Las averiguaciones que se realizan en 1591 de las vecindades del reino, refleja la cifra de 613 vecinos en la localidad, de los que 579 son pecheros, 3 hidalgos, 30 pertenecen al clero secular y 1 al regular. Por esas fechas dispone de 4 parroquias para un total de 200 fieles y es cabecera del arciprestazgo de Cisneros.

Como "Zisneros" con 321 vecinos aparece en el Censo de Campoflorido confeccionado en 1712. A mediados del siglo XVIII, los 381 vecinos que componen la villa, entre los que se incluyen 2 ermitaños, siguen perteneciendo a la Corona. Componen el caserío 361 casas habitables, y 18 solares de viviendas arruinadas.

Cisneros en 1768 pertenece a la provincia de Toro, corregimiento de Carrión y obispado de León. Con un total de 1.384 personas censadas, de las que 679 son varones y 705 mujeres. Exentos del pago de impuestos figuran 7 hidalgos, 10 del Real servicio, 1 de la Real hacienda y 2 de la Inquisición. Cuenta en ese momento con 3 parroquias, San Lorenzo, San Pedro y la de los Santos Facundo y Primitivo.

En el año 1771 hay 10 cofradías en la localidad, siendo la más importante la de Todos los Santos y Hospital, que celebra una misa diaria y con los efectos y rentas que tiene mantiene de lo necesario a los pobres y enfermos que acuden al hospital. Cuenta con un presupuesto anual de 8.023 maravedíes.

Según los datos del censo de Floridablanca elaborado en 1787, la villa de Cisneros es de jurisdicción real, pertenece a la intendencia de Toro, partido de Carrión, y tiene como autoridad un alcalde ordinario.

La población la forman 731 hombres y 727 mujeres, para un total de 1.458 personas. Con profesión específica aparecen 152 jornaleros, 70 criados, 60 labradores, 24 fabricantes, 21 artesanos, 11 beneficiados, 8 hidalgos, 6 acogidos al fuero militar y 6 estudiantes. Hay además 4 empleados con sueldo real, 4 escribanos, 4 comerciantes, 3 sacristanes, 3 acólitos, 3 religiosos ordenados a título de patrimonio, 3 ordenados de menores, 1 abogado y 1 dependiente de la inquisición.

El convento de Santa Catalina, de frailes dominicos, tiene 5 profesos, 1 novicio, 1 lego, 1 donado, 3 criados y 1 niño, mientras que el hospital de San Sebastián y Santiago cuenta con 2 empleados, 2 facultativos y 2 sirvientes, además de 3 enfermos, 2 hombres y una mujer. No se constata la presencia de locos ni de expósitos. Las personas que atienden el convento y el hospital residen en los mismos.

Ya en el siglo XIX, Sebastián Miñano en 1828 indica que pertenece a la provincia de Palencia y que existen 2.876 habitantes, contados como 662 vecinos, repartidos en 3 parroquias. Sigue manteniendo el pósito mientras que en el convento no hay ningún religioso.

En 1843 el número de vecinos disminuye a 397, de los que 212 son electores. Siete años más tarde son 300, que corresponden a 2.029 habitantes. El caserío lo forman 400 casas entre las que se incluye el ayuntamiento, donde se ubica la cárcel considerada poco segura; el pósito con 3.000 fanegas de trigo de las 8.000 que tiene de capacidad; la escuela de primera letras donde acuden 150 alumnos; varias tiendas y tres iglesias. Una cuarta parte de la población se dedica al hilado de la lana que venden a la fábrica de Palencia.

Sigue disminuyendo la población hasta los 1.726 habitantes en 1874, a los 1.713 tres años más tarde, y 1.698 en 1882. En esta última fecha la villa cuenta con 500 edificios, sigue perteneciendo a la diócesis de León y es cabecera del arciprestazgo de su nombre. Además de la agricultura, trabajan en el hilado de la lana y fabricación de alguna manta, así como en la elaboración de vino. Tiene varios molinos harineros.

Destacar en la población la iglesia parroquial de San Facundo, de comienzos del siglo XVI, declarada Monumento Histórico Artístico Nacional, en la que se mezclan estilos románicos y góticos en una construcción de ladrillo y arcilla, que cuenta con magníficos artesonados mudéjares del mismo siglo.

También del XVI es la iglesia de San Pedro, aunque reformada en el XIX. Construida con piedra y ladrillo, acoge el Museo parroquial. Bajo su pórtico se celebraban los antiguos mercados. En su interior destaca el retablo mayor de estilo renacentista y el sepulcro gótico del XIII con la escultura de Gonzalo Jiménez de Cisneros, cuyo emplazamiento original era la Ermita del Santo Cristo de Arenillas, situada a unos 4 km.