Durante el siglo XII forma parte de la coalición de las Nueve Villas de Campos, al igual que las localidades de Piña de Campos y Támara, a las que Alfonso VII otorga fuero en 1130. Cinco años más tarde el mismo rey dona "Famusco" a Rodrigo Martínez.
Desde finales del siglo XII Amusco aparece vinculado a la familia Manrique como punto central de sus dominios en la meseta norte. Se puede considerar como primer señor de la villa a Rodrigo Pérez Manrique, Merino Mayor de Alfonso VIII, que hereda parte del solar de sus predecesores, la importante familia Lara. Adopta el apellido Manrique en honor a su abuelo don Manrique de Lara, persona de gran importancia social y política. Le sucede su hijo Pedro Rodríguez Manrique.
Los concejos de Amusco y Monzón establecen en 1223 un concierto para la aplicación conjunta de una serie de normas comunes de tipo penal.
En los primeros años del siglo XIII, la Orden de Santiago, que también tiene posesiones en el lugar, intercambia sus pertenencias por las que Garcí Fernández de Villamayor tiene en la villa de Haza. Posteriormente en 1258, pasan por venta al Maestre de la Orden de Santiago, Frey Pelaz Pérez.
Garci Fernández Rodríguez hereda la hacienda familiar a partir de 1284. Le sucede su primogénito Pedro Manrique cuyos dos hijos, Garci Fernández Manrique y Goméz Manrique, aparecen a mediados del siglo XIV, en el Becerro de las Behetrías, como señores del lugar junto a Ruiz González conde de Castañeda, que reciben 740 maravedís en concepto de marzadga, además de tres sernas al año de los que tienen buey o caballo. Al rey le pagan en concepto de servicios y monedas.
Tras el fallecimiento de Ruiz González de Castañeda, los Manrique llegan en 1356 a un acuerdo con su hermanastra Elvira de la Vega, para hacerse con el dominio completo de la villa a cambio de los bienes que tenían en Ventosilla y 15.000 maravedíes.
A la muerte de Garci Fernández, en 1362, sus hijos se reparten los bienes compartiendo el lugar con su tío Gómez Manrique. Pronto se vuelven a reunir los dominios en una sola persona, ya que Juan García Manrique que sigue la carrera eclesiástica, une a sus bienes la herencia de su tío y la parte dejada por su hermano mayor Pedro Manrique. También añade, probablemente, parte de los bienes de otros dos hermanos muertos sin descendencia.
En 1382, Juan García Manrique, por entonces Arzobispo de Santiago, funda mayorazgo a favor de su hermanastro Diego Gómez Manrique, bajo ciertas condiciones y estableciendo un régimen sucesorio para que permanezca en la familia Manrique. Al Adelantado de Castilla Diego Gómez Manrique le sucede su hijo Pedro Manrique, menor de edad, lo que motiva enfrentamientos familiares por hacerse con su tutela, que llevan a Rodrigo Manrique, conde de Paredes de Nava, a sitiar y tomar la villa de Amusco.
A Pedro Manrique le sucede su primogénito Diego Manrique, más tarde Conde de Treviño, rama del linaje en el que permanecerá el lugar hasta que en 1812 es declarado pueblo de realengo.
En 1474 la localidad cuenta con una importante aljama que ha de abonar ese año por el repartimiento realizado para el pago del servicio y medio servicio la cantidad de 4.000 maravedís.
Durante el levantamiento comunero de 1521, la villa se muestra favorable al mismo, siendo uno de los lugares que visita el Obispo Acuña en su recorrido por Tierra de Campos el 10 de enero. En agosto del año siguiente pasa por la localidad Carlos V camino de Palencia para impartir justicia. La población según el censo de 1528 asciende a 395 vecinos pecheros.
Datos eclesiásticos de 1589 incluyen la localidad en el arciprestazgo de Frómista, e indican la existencia de 510 vecinos. Dos años más tarde la población es de 499 vecinos de los que 470 son pecheros, 9 hidalgos y 20 clérigos.
Amusco se incluye en el Partido de la ciudad de Palencia en 1631 con 1.156 personas contadas como 341 vecinos. No dispone de ganado mayor pero si de de 1.700 cabezas de ganado menor. Hacen un acopio anual de 220 fanegas de sal.
El censo de 1712 indica un vecindario compuesto de 180 vecinos, 23 viudas contadas cada 2 como un vecino, y 50 pobres. Asimismo hay 8 hidalgos y 9,5 mendicantes que no son considerados como vecinos.
Según los datos recogidos en el Catastro de Ensenada, en 1752 la localidad es señorío del Marqués de Lara, cuenta con 400 vecinos, entre los que se incluyen 19 eclesiásticos y 80 viudas, contadas estás últimas como 40 vecinos. El casco urbano lo forman 380 casas habitables, además de 3 inhabitables y 14 arruinadas.
En 1768 se indica la cifra de 1.590 habitantes en la villa de los que 792 son hombres y 798 mujeres. Hay 19 hidalgos, 15 pertenecen al real servicio, uno a la real hacienda y otro a la inquisición. Eclesiásticos hay 12 beneficiados y 2 sacristanes.
Tres años más tarde llama la atención el número de cofradías existentes en la localidad que asciende a 17, además de 5 hermandades.
La más importante es la Cofradía y Hospital de San Millán de los Palmeros que tiene unas rentas anuales de 5.949 reales y 26 maravedís, con un gasto de 4.289 reales. Esta congregación surge en 1502 de la fusión de las cofradías de San Millán y de Sancti Spiritu, conocida como de los palmeros.
En el lado opuesto se encuentran las hermandades de San Antonio Abad, San Antonio de Padua y San Román cuyos gastos pagan a escote entre los hermanos.
Datos de 1787 indican que la villa de Amusco es de señorío secular del Marqués de Villena, incluida en la intendencia de Palencia, partido de Nueve Villas, y bajo la autoridad de un alcalde ordinario. Tiene una población de 2.151 habitantes de los que 970 son varones y 1.185 mujeres.
Por ocupaciones hay 181 jornaleros, 144 criados, 93 fabricantes, 48 labradores, 30 artesanos, 15 hidalgos, 13 estudiantes, 11 militares, 2 abogados, 2 comerciantes, 2 síndicos de órdenes religiosas, 2 dependientes de cruzada, 1 abogado y 1 empleado a sueldo del rey. Eclesiásticos hay 11 beneficiados, 2 sacristanes, 1 cura y 1 teniente de cura. En el hospital de San Millán hay 3 enfermos atendidos por un sirviente.
La población sufre una horrorosa peste en 1804, lo que explica el descenso a 1.138 habitantes, considerados como 373 vecinos en 1828. Según datos oficiales de 1843 hay 315 vecinos, de los que únicamente 185 se consideran electores.
A mediados del siglo XIX la población es de 1.743 habitantes, 335 vecinos. Pascual Madoz en su Diccionario realiza una amplia descripción de la localidad, indica la existencia de 460 casas, un hospital con capacidad para 12 enfermos, un pósito, escuela compartida por niños y niñas, una cárcel que califica de "muy mala". Tienda de telas inglesas y paños de Ezcaray, cerería, confitería y 5 o 6 de abacería y géneros ultramarinos, almacén de maderas y hierro.
Además de la agricultura hay de 65 a 70 telares antiguos para la fabricación de bayetas ordinarias que tienen fama y exportan a otras provincias, aunque la falta de mecanización hace que la actividad esté en decadencia. Hay además dos tintes para las bayetas.
En 1874 se indica la existencia de 2.008 habitantes, 502 casas, 183 bodegas y 15 palomares, aunque datos oficiales de 1877 indican una población de derecho de 1.690 habitantes, 814 hombres y 876 mujeres.
De la antigua cerca apenas se conserva un metro, situado al final de la avenida Puerta Nueva, que sirve de mediana a una casa de dos plantas. Los restos nos muestran un sólido muro de piedra de casi cuatro metros de anchura por unos seis de altura, construido de sillería al exterior.
Según la descripción hecha por Raimundo Ruiz en 1828, la villa aún conservaba los arcos de las puertas de entrada. Pascual Madoz, a mediados del siglo indica que hay vestigios de las antiguas murallas. Hay documentos que mencionan la puerta de Toro, orientada en dirección a Monzón, que a finales del siglo XV era la mejor fortificada al estar formada por una torre fuerte. Los vecinos mencionan también la puerta de Burgos y que la muralla tenía un total de cuatro puertas.
De la importancia de la muralla nos da idea la autorización al concejo en 1334, por parte de Garcí Fernández Manrique y Gómez Manrique, para la construcción de cinco molinos sobre el río Ucieza, cuyas rentas debían usarse para honrar a Santa María y rehacer la cerca.
Al acercarse a la localidad llama la atención la descomunal iglesia de San Pedro, "el pajarón de Campos" como se la conoce en la zona. Construida en los siglos XVI y XVII sobre una románica anterior. Se conserva la portada principal del siglo XII decorada con los símbolos del Zodiaco, y la portada de la plaza del XIII. También se encuentra en la plaza Mayor la sinagoga judía, del siglo XIV, hoy convertida en restaurante.
En las afueras del pueblo se encuentra la ermita de Nuestra Señora de las Fuentes, de estilo románico de transición del siglo XIII, declarada Monumento Histórico-Artístico en 1963.