El término municipal de Osorno la Mayor ha estado ocupado desde fecha muy antigua, como lo atestiguan los restos de un túmulo colectivo de época neolítica. Más tarde, en el pago de Las Cuestecillas, se establecería durante los siglos I a III la ciudad romana de Dessobriga.

La villa aparece citada por primera vez en el año 962 en la documentación del monasterio de Sahagún y, más adelante, en 1166, en una donación de Alfonso VIII a Tello Gutiérrez. En el Becerro de los Beneficios se la nombra como "Osorno Formiguero", figurando como lugar de condominio de la Orden de los Hospitalarios. Pagaba en concepto de infurción 8 celemines de trigo, 2 cántaras de vino y 2,5 maravedís, mientras que trabajaban en concepto de sernas y obradas 5 días.

En 1429, durante el reinado de Juan II, Osorno fue base de la rebelión del conde de Castro. Años después, Gabriel Manrique, segundo hijo del Conde de Castañeda y Aguilar, al casarse en 1446 con Mencía de Guevara, hija del condestable Rui López Dávalos, obtiene con la dote de su mujer, el título de Conde de Osorno.

Más tarde, con motivo de la confabulación del conde con los nobles rebeldes, el rey Enrique IV, le separa momentáneamente de sus posesiones, que son administradas por el señor de Castrillo de Villavega, Diego de Sandoval.

En 1513 el Conde de Osorno, es también señor de la villa de Gama, lo que le obliga a enfrentarse a su pariente el Marqués de Aguilar, por la posesión del valle donde en varias ocasiones había entrado gente armada haciendo actos de fuerza por mandato del marques.

Poco después tiene lugar la Guerra de las Comunidades, en la que los Condes de Osorno y de Castro, el Mariscal de Frómista y Juan de Rojas reciben el encargo del Condestable de Castilla de impedir al obispo Acuña el avance hacia Burgos.

Según las respuestas al Catastro de Ensenada, año 1752, contaba la localidad con 127 vecinos y medio, incluidas 15 viudas contadas cada 2 como un vecino, que vivían en las 136 casas habitables que existían en la villa, además de 4 inhabitables y 16 arruidadas de las que sólo quedaba el solar.

Durante la Guerra de la Independencia, entre 1810 y 1813 se establece en la localidad un contingente de caballería francesa que causa numerosos destrozos, entre ellos los que provocan en 1814 la ruina de la iglesia. También se les ha atribuido, y así lo reflejan Sebastián de Miñano y Pascual Madoz, el incendio y ruina del Palacio de los Duques de Alba.

Este palacio, construido en el siglo XVII y recientemente rehabilitado, está destinado a Casa Consistorial. Se trata de un edificio de dos plantas, con la fachada principal construida con piedra de sillería, en la que destaca un magnífico escudo situado en la esquina Sudeste del mismo. En el interior conserva un precioso patio porticado. Según Sebastián de Miñano, a mediados del siglo XIX aún conservaba restos de haber sido murado.

Es posible que, como afirma Gonzalo Alcalde, en la localidad existiera un antiguo castillo, si así fue no queda ningún vestigio del mismo, aunque también podría referirse al despoblado de Castrimalo que aparece en la documentación de Alfonso VIII y en el Becerro de las Behetrías como "Castrum malum".

Destaca en el casco urbano, además del Palacio, la iglesia parroquial del siglo XV dedicada a Nuestra Señora de la Asunción, y a unos tres kilómetros de la localidad, el túmulo funerario de La Velilla. También en su término municipal se encuentra la esclusa 15 del ramal norte del Canal de Castilla.