El término municipal de Osorno la Mayor ha estado ocupado desde fecha muy antigua, como lo atestiguan los restos de un túmulo colectivo de época neolítica. Más tarde, en el pago de Las Cuestas, se establece durante los siglos I a III la ciudad romana de Dessobriga.

La villa aparece citada por primera vez en el año 962 en la documentación del monasterio de Sahagún. En 1073 Alfonso VI otorga fuero a "Osorno de Escobarrilla", en el alfoz de Abia, que como "Osorno de Escarcilla" recibe en 1115 nuevos fueros por parte de la condesa Doña Urraca, junto con sus hijos. Posteriormente, en 1166, se la mienta en una donación de Alfonso VIII a Tello Gutiérrez.

Mediado el siglo XIV se la nombra como "Osorno Formiguero", y como "Osorno del Formiguero" en el Becerro de las Behetrías, donde se indica que el lugar es solariego de Juan Alfonso de Alburquerque, Juan Rodríguez de Sandoval, Ferrán García de Ferrara, Diego Pérez, Garci Fernández Sarmiento, Sancho Ruiz de Rojas, hijos de Diego Pérez Sarmiento, hijos de Garci Fernández de Salas y de la Orden de San Juan.

Cada señor recibe anualmente de sus vasallos un pago en concepto de infurción. El que tiene un par de bueyes abona una fanega y cuatro celemines de trigo, cuatro cantaras de vino, cinco maravedís de tocino y realiza cinco sernas al año. El que únicamente tiene un buey paga la mitad y el que no tiene ninguno, la cuarta parte.

También pagan servicios y monedas al rey, aunque están exentos de fonsadera y yantar.

En 1429, durante el reinado de Juan II, Osorno fue base de la rebelión del conde de Castro. Años después, Gabriel Manrique, segundo hijo del Conde de Castañeda y Aguilar, al casarse en 1446 con Mencía de Guevara, hija del condestable Ruy López Dávalos, obtiene con la dote de su mujer, el título de Conde de Osorno.

Más tarde, con motivo de la confabulación del conde con los nobles rebeldes, el rey Enrique IV, le separa momentáneamente de sus posesiones, que son administradas por el señor de Castrillo de Villavega, Diego de Sandoval.

En 1513 el Conde de Osorno, es también señor de la villa de Gama, lo que le obliga a enfrentarse a su pariente el Marqués de Aguilar, por la posesión del valle donde en varias ocasiones había entrado gente armada haciendo actos de fuerza por mandato del marqués.

Poco después tiene lugar la Guerra de las Comunidades, en la que los Condes de Osorno y de Castro, el Mariscal de Frómista y Juan de Rojas reciben el encargo del Condestable de Castilla de impedir al obispo Acuña el avance hacia Burgos.

Figura en 1526 como "Osorno la Mayor", con 240 vecinos pecheros, que pagan la cantidad de 38.520 maravedís en concepto de servicio. Según datos de la iglesia de Santa María, incluida en el arciprestazgo de Abia, en 1589 cuenta con 217 feligreses. Dos años después los 250 vecinos se distribuyen entre 234 pecheros, 3 hidalgos y 13 pertenecientes al clero secular.

En 1631 la localidad pertenece a la Merindad de Carrión y solicitan 70 fanegas de sal, aunque tienen un concierto para pedir hasta 90 fanegas.

Según las respuestas al Catastro de Ensenada, cuenta la localidad en 1752 con 127 vecinos y medio, incluidas 15 viudas contadas cada 2 como un vecino, que vivían en las 136 casas habitables que existían en la villa, además de 4 inhabitables y 16 arruinadas de las que sólo quedaba el solar.

Con 713 habitantes aparece en 1768, de los que 374 son varones y 339 hembras, para pasar en 1787 a tener 385 hombres y 406 mujeres, para un total de 791 personas, de las que 93 se ocupan como jornaleros, 40 como labradores, además de 39 criados, 14 artesanos, 13 estudiantes, 4 comerciantes y 2 escribanos. También figuran 6 hidalgos, 4 militares, 3 empleados con sueldo real y 1 dependiente de la inquisición, además de 7 beneficiados, 2 tenientes de cura, 2 de la Orden tercera de patrimonio, 1 sacristán y 1 acólito. El resto carecen de profesión específica o son menores. La villa es este momento es señorío del Duque de Alba, está incluida en el partido de las Nueve Villas, intendencia de Palencia, y la autoridad administrativa la tiene el alcalde ordinario.

Durante el siglo XIX la población evoluciona de los 197 vecinos, 698 habitantes que tiene en 1828, a las 827 almas que según datos oficiales figuran en 1850, aunque se estima que la población real es de 880, que residen en alguna de las 189 casas, la mayoría de una planta, salvo 30 que son de dos. En 1874 la población asciende a 1.330 habitantes, con 240 casas en el casco urbano, además de 122 "cuevas" (bodegas) y 2 fábricas de harina.

Durante la Guerra de la Independencia, entre 1810 y 1813 se establece en la localidad un contingente de caballería francesa que causa numerosos destrozos, entre ellos los que provocan en 1814 la ruina de la iglesia.

Del antiguo palacio-fortaleza de Gabriel Manrique, primer Conde de Osorno, actualmente no queda ningún rastro. Su incendio y ruinas se les ha atribuido a las tropas francesas, y así lo reflejan Sebastián de Miñano y Pascual Madoz, aunque no hay ningún documento que lo confirme. Estaba situaba en la Plaza Abilio Calderón y se sabe que a mediados del siglo XIX se encontraba en ruinas, habiéndose quitado los cimientos de piedra, lo que ante el peligro de derrumbe lleva al Ayuntamiento en 1855 a solicitar a sus propietarios, los Duques de Alba, a que procedan a quitar las ruinas.

En la parte alta de la plaza se conserva el Palacio de los Hierro, construido en el siglo XVII, actualmente destinado a Casa Consistorial. Se trata de un edificio de dos plantas, con la fachada principal construida con piedra de sillería, en la que destaca un magnífico escudo situado en la esquina Sudeste del mismo. En el interior conserva un precioso patio porticado.

Junto a este edificio, en un pequeño jardín a su derecha, se encuentra el escudo de armas de los Salina-Bustamante, único resto de la casa solariega de esta familia, probablemente del siglo XVI, que se levantaba en este solar.

La localidad contó para su protección con una muralla construida en tapial y revestida de piedra, de la que a mediados del siglo XIX aún conservaba restos según Sebastián de Miñano. Disponía de dos puertas, la denominada de Carnicerías, situada al Norte, que permitía la salida al camino real de Santander, mientras que al Sur se situaban las Puertas mayores, que enlazaban con el camino de Santillana a Palencia. La calle Conde de Garay unía entre si ambas puertas.

También se abrían algunos portillos en la cerca como el de Juan el Alto, que permitía la salida al camino de Osornillo y por el que pasaba anualmente la procesión que en la festividad de San Jorge bendecía los términos; o el de Miraflores cuyo recuerdo perdura en la calle Portillo de Miraflores.

Destaca en el casco urbano, además del Palacio, la iglesia parroquial del siglo XV dedicada a Nuestra Señora de la Asunción, y la ermita de Nuestra Señora de la Piedad, con un precioso techo mudéjar. A unos tres kilómetros de la localidad, se encuentra el túmulo funerario de La Velilla de época neolítica. También en su término municipal se encuentra la esclusa 15 del ramal norte del Canal de Castilla.